【妊娠知识】当妊娠遇上传说中的“遗传球”，该如何诊断和管理？

由于孕期造血原料需求增多、摄入相对不足，妊娠期贫血是产科医师经常遇到的妊娠合并症。但倘若孕妇贫血原因不能用造血原料不足解释的时候，该如何处理呢？

首先介绍一份病例：

患者育龄女性，孕1产0。平素月经规律，早孕期超声核对预产期准确，NT正常，NIPT低风险。OGTT提示GDM，饮食运动控制，血糖控制满意。孕26周查血红蛋白98g/L，MCHC 38g/L，考虑“贫血原因待查”转入我院。进一步询问病史，患者3年前因“胆囊结石”行腹腔镜胆囊切除术，具体类型不详。患者父亲患有“溶血性贫血”，具体不详。

入院后查体无特殊，完善血常规、肝肾功、糖化血红蛋白等辅助检查：白细胞14.24×10^9/L，红细胞2.65×10^12/L，血小板225×10^9/L，中性粒细胞比例78.9%，，血红蛋白93 g/L，MCHC 37.6 g/L，RDW 70.1Fl，网织红细胞比例12.7%，人工复片见球形红细胞比例约为15%。总胆红素36.3umol/L，糖化血红蛋白2.4%。产科超声示胎儿发育正常，羊水、脐血流未见异常。

看到这样的结果回报，可能会有大夫一时间感觉摸不着头脑，而有经验的大夫则会脱口而出：“这不就是‘遗传球’嘛！”

hereditary spherocytosis, HS

遗传性球形红细胞增多症

病因

编码红细胞膜和细胞骨架蛋白的某些基因发生突变，导致细胞变形性降低，使得细胞通过微循环缩窄区域的能力降低，再加上脾脏巨噬细胞的吞噬作用，导致溶血发生。这种内膜改变早在网织红细胞阶段就已经存在，由此可将HS与获得性自身免疫性溶血性贫血区分开来，后者中仅成熟阶段红细胞会因细胞膜丢失而变成球形细胞。

遗传学

最常见的是血影蛋白(SPTA1和SPTB基因)、锚蛋白(ANK1基因)和带3蛋白[SLC4A1(溶质载体家族4阴离子交换蛋白成员1)基因] 、带4.2蛋白(旧称苍白蛋白)（EPB42基因）突变。大多数HS突变(约3/4)为常染色体显性遗传（即单个等位基因突变足以致病），包括SPTB、ANK1、SLC4A1和EPB42基因的突变。但也有约1/4为常染色体隐性遗传，特别是SPTA1和EPB42基因的突变。

临床表现

大多数患者有轻中度的溶血性贫血，容易在孕前或孕期的常规检查中被筛查出来。患者常有贫血家族史，显著的重度溶血患者可能会出现相关并发症，如黄疸/高胆红素血症、叶酸缺乏或脾肿大。而常见的溶血并发症包括：色素性胆结石（>50%患者）、脾肿大和新生儿黄疸。

分级

● 轻度HS(20%-30%的病例)–血红蛋白11-15g/dL；网织红细胞3%-6%；胆红素17-34μmol/L

● 中度HS(60%-75%的病例)–血红蛋白8-12g/dL；网织红细胞>6%；胆红素>34μmol/L

● 重度HS(5%的病例)–血红蛋白6-8g/L；网织红细胞>10%；胆红素>51μmol/L

辅助检查

血常规

包括红细胞计数、网织红细胞计数、红细胞分布宽度、MCV、MCH、MCHC等。MCHC常是评估球形红细胞增多症最有用的指标；MCHC≥36g/dL符合球形红细胞。MCHC增加合并RDW增大，能进一步提高诊断效能。

血涂片

球形红细胞是否存在和比例如何、其他异常红细胞形状，以及嗜多色性红细胞增多(反映网织红细胞增多)的程度。

溶血检查

包括乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、间接胆红素、结合珠蛋白和网织红细胞计数。符合溶血的检查结果包括：LDH和间接胆红素水平增加、结合珠蛋白减少或缺失，以及网织红细胞计数升高。

Coombs试验

如果存在溶血，则常常进行Coombs试验，以排除免疫介导性溶血的可能。HS患者的Coombs试验结果为阴性。

确诊性试验

伊红-5-马来酰亚胺(eosin-5-maleimide, EMA)结合试验是首选。EMA是一种基于伊红的荧光染料，可与红细胞膜蛋白结合。HS患者EMA标记的红细胞平均荧光强度低于正常者。优点包括：敏感性和特异性高；快速获得结果(约2小时)；只需要极少量的血液(几微升)；可用于近期接受过输血的患者以识别HS。但轻度HS患者可能出现假阴性结果。其它确诊性试验包括：甘油裂解试验(glycerol lysis test, GLT)、酸化甘油裂解试验(acidified GLT, AGLT)、“粉红试验”（对GLT的改良）、渗透脆性试验(osmotic fragility testing, OFT)、冷溶血试验等。报道显示，EMA结合试验联合AGLT可达到100%的敏感性；EMA结合试验联合粉红试验可达到99%的敏感性；EMA结合试验联合渗透脆性试验可达到95%的敏感性。

分子生物学检测

通过凝胶电泳，或行DNA测序，进一步确定红细胞骨架/膜蛋白的特征。主要是科研需要，一般不影响治疗。

新生儿评估

常通过血常规、胆红素、Coombs试验、EMA结合试验评估。新生儿外周血涂片上的球形红细胞可能难以评估，因为HS新生儿的球形红细胞可能很少，另外球形红细胞亦常可见于没有HS的新生儿。

诊断

存在溶血但Coombs试验结果阴性、MCHC升高、HS阳性家族史和/或外周血涂片可见球形红细胞，然后发现一项或多项专业检测（如AGLT、EMA结合试验或OFT）结果为阳性，即可做出明确诊断。如果考虑脾切除术，确诊性试验尤为重要。如果明确诊断后不太可能改变治疗方案(例如，溶血轻微且无生育计划的情况)或在条件有限时，确诊性试验可以不做。

鉴别诊断

主要从溶血性贫血的角度进行鉴别诊断。通过慢性/先天性贫血病史、贫血家族史、黄疸/脾大等体征、血常规异常（红细胞异常，而白细胞、血小板正常）等线索，常常容易做出溶血性贫血的诊断。

进一步评估需考虑：

（1）红细胞内部异常所致的溶血性贫血：

①遗传性血红蛋白病：地中海贫血；

②遗传性红细胞内酶缺乏：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G-6-PD）缺乏症；

③遗传性红细胞膜结构与功能缺陷：遗传性球形细胞增多症（HS）、遗传性椭圆形红细胞增多症(hereditary elliptocytosis, HE)[例如东南亚卵圆形红细胞增多症(Southeast Asian ovalocytosis, SAO)、遗传性热异形红细胞增多症(hereditary pyropoikilocytosis, HPP)]、遗传性口形红细胞增多症(hereditary stomatocytosis, HSt)等；④获得性红细胞膜锚连膜蛋白异常：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。

（2）红细胞外部因素所致的溶血性贫血：

①免疫因素：自身免疫性溶血性贫血（温抗体型或冷抗体型）；

②化学因素；

③感染因素；

④物理与机械因素。

孕产妇管理

孕前

轻度贫血无特殊处理，中至重度溶血患者可补充1-2mg/d叶酸。重度溶血或症状较重的患者(如，与脾肿大相关的腹部症状、与黄疸有关的不适)，或是生长延迟或骨骼出现与髓外造血相关改变的患者，建议行脾切除术。若存在胆囊结石，可同时行胆囊切除术。另亦可在脾切除术中预防性行胆囊切除（无论是否合并胆囊结石）。

孕期

调整叶酸用量为4-5mg/d。如必要时，可以在孕中期行脾切除。大部分遗传性球形红细胞增多症不增加妊娠期并发症。

产后

结合出血量，酌情纠正贫血。由于多数单位施行母婴同室，应高度警惕新生儿重度高胆红素血症和新生儿贫血。

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