一天两杯红酒？动物模型显示：11周导致阿尔茨海默病的病理变化
美国史丹佛大学医学院发表的新研究指出，在酒精代谢时会发挥作用的一种关键酶突变会增加罹患阿尔茨海默病（AD）以及恶化之风险。
阿尔茨海默病是一种在老年人中常见的神经退行性疾病。记忆逐渐丧失是AD患者的典型表现。随着症状恶化，患者还会逐渐丧失生活自理能力。安理申是目前的主要治疗药物之一。
ALDH2酶活性不足导致喝酒容易脸红（图片来源：Pixabay）
酒精（乙醇）在体内的代谢过程与酶有关。乙醇代谢的过程是先转化成乙醛，再转化成乙酸。前者有毒性，后者无毒性。前者的积聚会造成人体的毒性反应（皮肤潮红与发炎现象）。而控制从乙醛转化成乙酸的关键酶是乙醛去氢酶(ALDH2)。
一部分人群有ALDH2基因变异，这些人体内的ALDH2酶的活性差(只有正常活性的1/4），所以机体清除乙醛的速度缓慢。除了造成皮肤潮红之外，高浓度的乙醛积累会伤害DNA且增加罹患食道癌、心脏病和骨质疏松症的风险。
（ALDH2酶缺陷，导致毒性的乙醛积累）
全世界大约有8%携带ALDH2基因变异
根据WHO统计约有5亿6000万名东亚裔携带这种突变基因
研究显示中国的汉族人群ALDH2基因变异的频率为18%（按地区广东最高31%，武汉12％，上海人25%）。
韩国人16%
日本人27%
因为这种基因变异在东亚人群中尤为普遍，因此喝酒引起的脸红在英语中还被称为“亚洲潮红”（Asian Glow）。
史丹福大学医学院的一项研究最近发现，ALDH2基因突变加上饮酒，酒精容易加速脑细胞受损的速度，可能导致与AD相关的生物化学变化，增加罹患AD并加剧恶化的风险。相关论文刚刚发表在专业期刊《神经病理学通讯》（Acta Neuropathologica Communications）。
史丹福教授达莉亚‧墨许利-罗森(Daria Mochly-Rosen)说：「研究显示，若人们有这种基因变异，且有阿尔茨海默病的家族病史，就不该豪饮。」
那么，ALDH2基因缺陷和AD有什么关系呢？
在这项研究中，研究人员首先检查了来自20名AD患者的细胞。其中几名来自日本的患者携带ALDH2突变基因，酶代谢乙醛的能力只有正常蛋白的1/4。
研究人员利用基因工程将变异基因植入小白鼠。在这些变异的老鼠体内注射酒精，根据体重与摄入酒精量的关系，以及小鼠的酒精代谢速度换算，相当于人每天喝两杯红酒（每杯150ml，内含16克酒精），试验11周。
（老鼠所摄入的酒精量，约等我们每日两杯红酒，连续11周）
结果发现有基因变异的小鼠细胞培养出现更多有害的自由基。
自由基：氧化应激导致大量反应性中间体（自由基）的产生，这些自由基使抗氧化剂防御系统不堪重负，从而引起细胞损伤。 当发生在大脑中时，有多种证据表明这些变化容易导致能量衰竭，并最终导致各种神经退行性疾病
健康的人体会自行排除自由基，但若累积在有ALDH2基因缺陷者的体内，则会损害负责排除自由基的酶。
与正常细胞相比，这些酶功能有缺陷的细胞产生了更多的自由基，同时有毒性的醛类物质也大大增多。罗森教授说，“一旦这些醛类积累起来，它们破坏的第一个细胞器就是线粒体，而线粒体包含着那些本该处理醛类的酶。“
“这种恶性循环最终导致线粒体活动减少，产生的自由基更多。对于AD来，可以引起神经元死亡”。
未参与实验的「梅约(Mayo)诊所阿兹海默症研究中心」主任彼得森(Ronald Petersen)评论说，新研究可能解开酒精摄取与认知老化的复杂关系，修正受损基因的潜在疗法令人振奋，但提醒研究结果仅局限于小鼠和培养皿实验。
这个研究涉及到饮酒，自然会被关联到另一个话题：喝多少酒是适量？
适量饮酒(moderate drinking)被认为可带来一些健康益处，例如：
减少患心脏病和死亡的风险
可能会降低缺血性中风的风险（当大脑的动脉变窄或被阻塞，从而导致血液流量严重减少时）
可能降低患糖尿病的风险
这个研究所涉及的饮酒量是每天2杯红酒（32克酒精），在美国是属于推荐的适量饮酒(moderate drinking)范围内。
(Mayo Clinic梅奥网站的每日适量饮酒：红酒－男2杯，女1杯）
最近一些学者的观点是：这个标准可能过于宽松和乐观。
喝酒会导致DNA损伤，虽然人体会进行DNA修复，但修复机制并不完美。而且，对于风险人群（ALDH2基因变异），所造成的DNA的损伤程度更大！
连续“喝酒”11个星期后，基因缺陷小鼠累积了β淀粉样蛋白片段和活化的tau蛋白——这两个变化都是AD的重要病理标志！
此外，ALDH2突变小鼠注射酒精后，神经炎症的迹象也有所增加。
神经炎症通常是由损伤、感染和衰老过程引起的。而最近的研究证据显示，慢性神经炎症会加剧AD等神经退行性疾病的恶化。
值得一提的是，这支研究小组也尝试了Alda-1疗法。具体的说：早一年前（2018），罗森就提出Alda-1疗法。
Alda-1激活剂
Alda-1是一种小分子，它能催化激活（已缺陷的）体内ALDH2酶。使其回复正常功用。它的功能影响到我们体内自由基的水平。
当我们发烧、患慢性疾病，或受到压力时，就会形成自由基。
自由基是在多种病理刺激下形成的。这些自由基形成有毒的醛，ALDH2的作用就是清除这些有毒的化学物质。
对于特定的基因变异人群，ALDH2酶作用不彰，因此导致有毒的醛的累积。
罗森说，Alda-1能够打破这种恶性循环。
在本试验中，基因缺陷小鼠在接受Alda-1后，小鼠体内的自由基恢复到正常水平，而且β淀粉样蛋白和tau蛋白的积累也减轻。
罗森与团队目前正在进行临床试验，以测试Alda-1分子作为治疗多种疾病的有效性。
